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Desenvolver los secretos biológicos detrás de la tecnología de vacunas COVID-19 de Moderna

Escrito por Analisis Noticias

Tal Zaks, director médico de Moderna Therapeutics desde 2015, que se ha convertido en uno de los líderes de la carrera para desarrollar una vacuna para COVID-19, es de hecho un oncólogo, no un virólogo por formación.

Por lo tanto, tal vez no sea casualidad que la innovadora tecnología de “ARN mensajero” (ARNm) sobre la que se construye el candidato a la vacuna de la empresa, primero se afianzara como una estrategia potencial para el tratamiento del cáncer. Actualmente Moderna tiene casi una docena de candidatos a vacunas en curso, basados en la misma tecnología, incluyendo los de enfermedades tropicales desatendidas durante mucho tiempo como Chikungunya y el ébola. Pero la pandemia, de hecho, creó una gran oportunidad que la pequeña empresa biotecnológica de startups necesitaba. Zaks se sentó con Elaine, del flujo de salud de Geneva Solutions, producido en colaboración con Health Policy Watch, para hablar sobre la tecnología y por qué cree en ella.

Soluciones de Ginebra: El candidato a la vacuna de Moderna opera con una tecnología totalmente diferente a las tecnologías de vacunas tradicionales. ¿Puedes explicar en pocas palabras qué es eso y por qué crees que es mejor?

Tal Zaks: El dogma central de la biología es que el material genético se almacena en el ADN, y el intermediario de traducir la información del ADN a la célula para hacer una proteína en particular es el ARNm

El ARNm es una copia transitoria de las instrucciones de nuestros genes que instruye a los ribosomas de la célula a hacer proteínas. Cada célula tiene el mismo ADN. Pero lo que hace que cada célula sea única es el hecho de que en realidad tiene diferentes MRNAs que traducen diferentes proteínas. Ahora, lo que hace nuestra tecnología es que nos permite hacer una vacuna basada en proteínas; en lugar de hacer la proteína fuera del cuerpo, en realidad simplemente establecemos el ARN mensajero como la vacuna, y eso enseña las propias células de nuestro cuerpo a hacer la proteína.

GS: ¿Es esta la proteína que combate el virus, o es una proteína que es parte del virus?

TZ: El tipo más común de virus es un virus de ARN. Lo que hacemos, sin embargo, es tomar sólo la información necesaria para instruir al sistema inmunológico para reconocer la ventaja más importante de este virus – la proteína de pico distintivo [la corona, de la que el coronavirus recibe su nombre].

Una vacuna contra el ARNm no es un virus, [o incluso un virus debilitado]. Sólo da a las células instrucciones de tránsito para hacer que una pieza de virus que queremos educar al sistema inmunológico para reconocer – [la proteína de pico distintiva de la que el coronavirus recibe su nombre].

Es esencialmente un código de instrucción. Lo inyecto en el músculo. Se distribuye a los ganglios linfáticos donde funciona el sistema inmunitario. El ARN mensajero codifica para la proteína spike y nuestras células comienzan a hacer esta proteína de espiga.

Ahora el sistema inmunitario ve una nueva proteína que nunca antes se había visto. Y dice, ‘Oh, espera un segundo. Esto parece una amenaza extranjera. Nunca he visto esta proteína antes, déjame ir a bloquearla. Y así el sistema inmunológico comienza a generar anticuerpos y células T que reconocen esa proteína de pico. Centra la atención del sistema inmunológico, sólo en esa proteína.

El ARNm sirve como plantilla para que las células produzcan la proteína de pico del coronavirus, que luego desencadena el sistema inmunitario del cuerpo para producir anticuerpos neutralizantes contra la proteína.

GS – Para resumir, usted está enviando una instrucción al cuerpo para hacer una proteína de pico, que es sólo una parte del virus, y por lo que no es realmente peligroso. Pero el sistema inmunitario del cuerpo verá que la proteína de pico y decir, he y, esto es peligroso y empezar a producir anticuerpos y células T, que protegerá el cuerpo si la misma proteína de pico comienza a invadir como parte de un virus real.

TZ: Y debido a que esa proteína de pico es lo que el virus utiliza para adherirse a una célula, si se puede generar un anticuerpo que reconozca esas [proteínas de pico], una buena proporción de ellas terminará bloqueando el virus, y por lo tanto neutralizando su capacidad para infectar las células. Y de ahí viene el concepto de “anticuerpos neutralizantes”.

GS: Sí, dijimos que una vacuna exitosa no sólo debe producir “anticuerpos”, sino que debe producir “anticuerpos neutralizantes”. ¿Cuál es la diferencia?

TZ: Cuando el sistema inmunitario ve la proteína de pico, no sabe qué parte de esa proteína es realmente la parte crítica para que el virus se adhieran, por lo que comienza a producir anticuerpos contra todo tipo de componentes diferentes. Lo importante es que tienes suficiente que empiece a fabricar anticuerpos contra todo tipo de componentes [virales] diferentes. Lo importante es que tienes suficientes anticuerpos que algunos de ellos ahora se combinan para neutralizar el virus.

GS: Así que se unen a la proteína y la neutralizan.

TZ: Correcto. Neutralizan la capacidad del virus para infectar las células. Cuando mides los anticuerpos en la sangre, puedes medir la cantidad total de anticuerpos que pueden unirse a cualquier cosa. O puede configurar un ensayo para ver el nivel de actividad neutralizadora en la sangre. Cuanto más seas capaz de diluir la sangre, y aún así bloquear el virus, mayor es el nivel de actividad neutralizante o neutralizar los “títulos” de anticuerpos en esa sangre, lo que bloqueará el virus.

Los biorreactores para la producción de vacunas contra el ARNm son más pequeños y baratos que los utilizados para fabricar vacunas tradicionales.

GS: ¿Cuáles son las ventajas de esta tecnología, en comparación con una vacuna tradicional en la que acaba de inyectar una forma debilitada del virus, o una parte de la proteína del virus, en el cuerpo directamente?

TZ: Hay varios. La primera es que se trata de un proceso enzimático relativamente rápido, que se puede hacer más rápidamente desde el punto de vista de la fabricación. En segundo lugar, [estamos haciendo el proceso dentro del cuerpo], a diferencia de una tecnología [de ingeniería recombinante más convencional] donde tomamos células [artificiales], y hacemos que esas células hagan la proteína virus [spike] para nosotros fuera del cuerpo. Un biorreactor necesario para hacer un lote de proteína vacunada es típicamente un asunto de 30.000 litros que ocupa tres pisos de un edificio y cuesta entre medio billón y US$ 1.000 millones para construir. Mientras que un biorreactor para fabricar [la misma cantidad] de una vacuna contra el ARNm es de sólo 30 litros, no de 30.000 litros. Esa es una gran diferencia. Tarda semanas, no meses, en establecerse. Y todo se puede hacer en plástico simple[bio]degradable. Y así, desde el punto de vista de la producción, hay una tremenda eficiencia aquí en el tiempo y el capital para empezar.

La segunda ventaja es que imitamos la biología de una manera muy profunda. Así que no hay manera [para nuestro cuerpo] de hacer la proteína equivocada, porque nuestras células son las fábricas que producen la proteína y simplemente le damos el conjunto de instrucciones. Mientras que cuando haces una vacuna a partir de proteína recombinante en células artificiales, siempre te preocupas, ¿has hecho la proteína correcta? Así que hay una gran ventaja en términos de la fidelidad biológica de su vacuna.

GS: También está probando la misma tecnología en muchos otros virus, ¿correcto?

TZ: El código fuente COVID-19 es el décimo virus contra el que hemos demostrado la capacidad de generar anticuerpos neutralizantes en la clínica. Y eso es de los diez virus que hemos probado, así que nuestra tasa de éxito ha sido bastante buena. Dicho esto, estamos a menos de cinco años de haber dosificado el primer tema sobre una vacuna contra enfermedades infecciosas. Así que es una tecnología relativamente joven. [Antes de que llegara coVID-19] osu programa más avanzado era la vacuna para el CMV (citomegalovirus) que hemos completado la inscripción en la Fase 2, y estamos en camino de comenzar un ensayo de Fase 3 el próximo año. Así que en cierto modo, tuvimos suerte porque ya habíamos estado planeando y pensando hacia adelante en cómo se amplía esta tecnología. Y es una de las razones por las que, en general, estamos bastante avanzados en nuestra distribución de la cadena de frío y algunos de los otros componentes de fabricación aquí, porque hemos estado en ello durante unos años. Pero COVID-19 va a ser el primero, creo, en conseguir el mercado.

GS: En términos de la eficacia que ha demostrado en el ensayo de Fase 1 para la vacuna COVID-19, ¿provocó una respuesta de anticuerpos neutralizantes en los 45 voluntarios que participaron, correctos, y todos ellos estaban en diferentes niveles de dosificación?

TZ: En la primera fase probamos a 25, 100 y 250 niveles de microgramos – y ya en el nivel de 25 microgramos podemos llegar a niveles aproximadamente de aquellos que han estado enfermos. Pero queríamos estar seguros de que le damos al sistema inmunológico la mejor oportunidad de proteger a los sujetos. Y así pudimos dosificar hasta 100 microgramos y superar los niveles de anticuerpos que se ven en el plasma convaleciente. Creo que eso es importante porque si puedes llegar a niveles más altos, tus posibilidades de proteger a la gente van a ser más altas y la duración de la protección será más larga. Y la cuestión de la duración es obviamente una gran incógnita. Nadie sabe cuánto tiempo vas a estar protegido, ya sea de haber estado enfermo, o de haber sido inmunizado, pero creo que es una suposición justa decir que cuanto más altos sean los niveles que empieces con probablemente, más larga protección, vas a tener.

 

Los resultados de los ensayos clínicos en fase temprana muestran que los voluntarios que recibieron 2 dosis de 100 microgramos del candidato a la vacuna COVID-19 de Moderna produjeron los mismos niveles, o niveles más altos, de anticuerpos neutralizantes [caja azul] en comparación con las personas que estaban infectadas naturalmente con el virus [fondo rojo]

GS: En términos de duración de la protección, estamos viendo algunos informes de reinfección de otras cepas virales, así como investigaciones que indican que los anticuerpos en personas que se han recuperado no parecen permanecer mucho tiempo en el cuerpo. Entonces, ¿podría ser esto como la gripe donde vamos a tener que vacunarnos cada año a menos o hasta que nos des hagamos de este virus?

 

TZ: La respuesta es que no lo sabemos, pero no creo que vaya a ser como la gripe, déjame decirte por qué. Cuando nos fijamos en los casos de reinfección, nadie ha descrito todavía un caso de alguien enfermando una segunda vez.

Entonces, ¿qué significa eso bien digamos que tengo anticuerpos contra el virus y camino por las calles y alguien estornuda sobre mí. Y hay un montón de SARS-COV-2 en lo que acabo de inhalar. Bien, ahora que el virus está en mi nariz, y mis anticuerpos están empezando a combatirlo. Ahora, si alguien dice, Hey, déjame ponerte un hisopo en la nariz y hacer una prueba de PCR para ver si tienes el virus, bueno adivina qué, van a encontrar algún virus. No significa que ese virus me vaya a enfermar. Ni siquiera significa que pueda desa conocer suficiente de ese virus para enfermar a alguien más. Así que el hecho de que hemos sido capaces de detectar la reinfección hasta ahora. No tengo idea de lo que significa.

Excepto que nadie ha mostrado un caso de alguien que estaba enfermo.y se enfermó por segunda vez. Y eso te dice que al menos con la experiencia que hemos tenido hasta la fecha, en 5-6 meses, la inmunidad es bastante robusta. Y sería realmente sorprendente que alguien se enfermara de verdad, y seis meses después se enfermara de nuevo: nosotros, como especie, no sobreviviríamos. El sistema inmunológico nos ha servido bien a lo largo de su evolución, de modo que cuando nos recuperamos de una infección, tendemos a no enfermarnos por segunda vez. Así que los datos de hoy son que si has estado enfermo, no te enfermas por segunda vez al menos después de cinco seis meses. Si puedo alcanzar el mismo nivel de anticuerpos neutralizantes con la vacuna, o de hecho, si puedo superarlos, lo que ahora puedo hacer en todos los grupos de edad, incluidas las personas mayores, [como ha demostrado el estudio más reciente de Moderna], entonces esperaría que la duración de la protección de una vacuna sea tan larga como la duración de la protección de haber estado enfermo , porque creemos que la protección es una función del sistema inmunitario que reconoce la proteína de espiga como manifiesta por estos anticuerpos neutralizantes.

GS: Pero, ¿es posible que dos años más adelante, esa protección disminuya y necesitemos otra dosis?

TZ: Claro que sí. Pero en términos de lo que estamos tratando de lograr para la sociedad, si podemos inmunizar a todos en el próximo año o así, entonces, vamos a hacer una gran mella en esta pandemia. Y si necesitamos recibir inyecciones de refuerzo para recordarle al sistema inmunológico, bueno, creo que será un problema para 2022-2023 y más allá.

Y por cierto, una de las utilidades de una tecnología de ARN mensajero es que en realidad se puede obtener tomas de refuerzo muy eficaces. Y eso no es cierto en todas las tecnologías. De hecho, el problema que la gente tiene con los adenovectores,como el candidato deOxford/AstraZeneca, CanSino y otros, es que es muy difícil dar una inyección de refuerzo con un adenovector. Y la razón es que el sistema inmunitario reconoce todo el adenovector, por lo que cuando vienes por segunda vez, lo neutraliza muy rápidamente.

Debido a que la proteína de espiga es sólo un pequeño componente de todo lo demás [en la vacuna], no tienes mucha oportunidad de mostrar ese antígeno una segunda vez. Con un ARNm, cuando damos la inyección, el sistema inmunitario no reconoce el ARN mensajero, sólo se despierta cuando el cuerpo comienza a producir la proteína. Y así podemos aumentar tantas veces como necesitemos. Por lo tanto, para resumirlo – hasta ahora hemos visto protección [natural] durante al menos cinco a seis meses. Preveo que la vacunación debería dar tanta durabilidad como [en realidad] estar enfermo. Y si necesitamos inyecciones de refuerzo en el futuro, creo que estamos bien posicionados con una tecnología de ARNm para hacer eso.

La planta de fabricación de desarrollo clínico de Moderna en MA, EE. UU.

GS: ¿Y qué hay de la comparación con la gripe?

TZ: La razón por la que necesitamos una vacuna cada año no es que la inmunidad disminuya. Es porque hay una nueva cepa viral que ha escapado. Así que hoy, de hecho, nuestra vacuna SARS-COV-2 genera anticuerpos que son capaces de neutralizar las cepas que hay en la población. Y este tipo de coronavirus en realidad tiene un motor de corrección por lo que es menos propenso a mutaciones. Ahora, por supuesto, puede mutar, ya ha demostrado su capacidad para mutar, pero si SARS-CoV-2 muta a algo que el sistema inmunitario no reconoce que probablemente lo llamaremos SARS-CoV-3. En cuyo caso, si tenemos una tecnología probada de ARNm que realmente puede prevenir enfermedades, y habremos creado una plataforma de fabricación para permitir que millones de dosis se produzcan rápidamente, acabaremos de poner la nueva secuencia en una plataforma de ARNm y convertir una nueva vacuna [si nos encontramos con SARS-CoV-3].

GS: ¿Y en términos de la velocidad con la que se podría adaptar una vacuna?

TZ: Creo que esta plataforma puede hacerlo mejor que las tecnologías tradicionales de la gripe, que tardan seis meses entre el momento en que la OMS libera la cepa [a la fabricación de una vacuna]. Y el problema con ese largo tiempo [de plomo] es que cada pocos años, terminamos inmunizándonos contra algo que es menos relevante o no tan protector.

Así que si [en el caso de SARS-CoV-X], su tiempo de respuesta es de 2-3 meses, entonces su capacidad para realmente asegurarse de que usted produce las cosas correctas es mucho mayor. Y así, incluso si estos coronavirus comienzan a comportarse como la gripe, y causan morbilidad significativa con velocidades de mutación rápidas y cepas que emergen a un ritmo más alto, esperemos que seamos capaces de inmunizarnos mejor en el futuro al haber establecido tecnología como una plataforma de ARNm.

GS: Usted también mencionó que la vacuna contra el ARNm provoca la creación de anticuerpos neutralizantes contra la proteína de espiga, y no es la proteína de pico prácticamente igual en todas estas cepas SARS-CoV-2?

TZ: Exactamente. Hay una mutación -la d 614g- que permite que la proteína de la espiga, para mejorar la infectividad del virus, pero no cambia nada en los dominios de reconocimiento y por lo tanto los mismos anticuerpos neutralizantes que funcionaron contra la cepa original de Wuhan también son tan eficaces contra esta cepa más infecciosa – y ese es el que está circulando actualmente.

GS: Pasemos a las preguntas de política. Moderna se ha suscrito a un contrato a largo plazo con la empresa manufacturera suiza, Lonza, que puede fabricar hasta mil millones de dosis al año?

TZ: Incluyendo la fabricación suiza, estadounidense y del Reino Unido, eso es el total a nivel mundial.

Los socios de fabricación de Moderna TX para su candidato a la vacuna COVID-19.

GS: Usted tiene más que los EE.UU., Suiza e Israel que han firmado pre-órdenes, puede decirnos cuántos países tiene.

TZ: En este punto, no.

GS: ¿Pero usted es parte de la instalación [dirigida por la OMS] COVAX?

TZ: Estamos en conversaciones con ellos, sí.

GS: Debido a que usted fue financiado por CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Initiative), en parte, ¿correcto?

TZ: Hubo una financiación inicial muy pequeña de la primera semilla que acaba de permitir ese primer lote que entró en la Fase 1. Esa es la extensión total de la financiación que hemos recibido de CEPI. No ha habido financiación significativa de la CEPI para ampliar o para suministros.

GS: Habiendo dicho eso, ¿está seguro de tratar de hacer que parte de su increíble vacuna esté disponible a través de las instalaciones de COVAX a los países de ingresos bajos y medios? ¿Cómo jugará Moderna esa mano?

TZ: Absolutamente. Espero poder hacerlo. No estoy en una situación financiera en la que pueda simplemente donar suministros de vacunas. Creo que la gente necesita reconocer que no soy una compañía farmacéutica establecida.

Y espero a través de esa instalación que los países ricos se sume al plato y apoyen a los países pobres en la capacidad de acceder a las vacunas. No creo que sea razonable o realista esperar que la compañía farmacéutica arrime eso. Por lo tanto, habiendo dicho esto, espero que a través de COVAX y otros organismos de mentalidad similar, podamos permitir el acceso a nuestra vacuna a países e individuos que actualmente es poco probable que la ofrezcan.

GS: OK, usted dice que no se puede esperar que done como una joven empresa biotecnológica. ¿Qué hay de un precio de concesión? Si los suministros se ponen a disposición del Mecanismo COVAX, ¿habrá una diferencia de precios? Usted habló de lo mucho más barato y fácil que esto es fabricar que una vacuna regular.

TZ: Eso será en el futuro una vez que lleguemos allí. Recuerde que esta es la primera escala de producción. Cada vez que haces algo por primera vez para una tecnología, es caro. Tenemos una línea de visión en el futuro, ya sabes dentro de 10-15 años, esto será mucho más barato. Pero en comparación con el costo de las primeras proteínas recombinantes que se hicieron en la década de 1990, y su costo actual de producción hoy en día, verá registros de costo decreciente. Así que creo que anticipamos una disminución de los costos, pero no creo que esa sea la realidad hoy en día.

Y creo que es demasiado pronto para hablar de precios diferenciales. Creo que hemos dejado muy claro cuál es nuestra estrategia de precios hasta la fecha, y que la estrategia de precios es justa y equitativa en todos, en términos generales. Las únicas concesiones que hemos hecho son por volúmenes mucho más altos, hasta ahora.

GS: ¿Y qué hay de la conexión suiza, ¿puedes decir algo al respecto? ¿Tendremos que pedir a los inversores suizos que están respaldando a Moderna que acepten un dividendo más bajo para que la vacuna sea más barata para los países de ingresos bajos y medianos?

TZ: Moderna es ahora una empresa que cotiza en bolsa en la bolsa de valores de Estados Unidos.

Tengo un enorme respeto y me gustan mucho mis colegas e inversores suizos. Obviamente, también hemos estado hablando con el Medic suizo [la autoridad reguladora suiza de medicamentos] y los médicos suizos en términos de interés específico en esta vacuna para la población suiza. Y me alegro de que algunas de las personas más inteligentes que entienden no sólo las finanzas y la inversión, sino también la biología y cómo los dos se unen, estén en Suiza y creo que nos hemos beneficiado de su previsión.

GS: ¿Cree que puede acreditar a Suiza por haber ayudado a aprovechar realmente los fondos que le permitieron hacer algo de esto? ¿Fue la comunidad de inversión o fue la OPI la que realmente la lanzó?

TZ: La inversión actual en fabricación específicamente para COVID es el uso de los ingresos para la recaudación de fondos que hicimos a principios de este año en mayo, cierto. Así que recaudamos más de mil millones de dólares en los mercados públicos de Estados Unidos, específicamente para invertir en manufactura con anticipación, en riesgo. Creo que los inversores suizos fueron respaldados a principios y a largo plazo de nuestra empresa en el sentido de que vieron el potencial de esta empresa en los primeros días y usted debe reconocerlo.

Ya sea que se trate de estos últimos mil millones o si se trata de los cerca de mil millones de dólares que Estados Unidos ha estado invirtiendo o ha prometido invertir en apoyarnos, eso fue realmente posible – quiero decir, nadie podría realmente hacer esas inversiones si no fuera por los miles de millones de dólares de inversión privada en la última década que los inversionistas públicos han hecho en la construcción de Moderna. Por lo tanto, es tanto el capital como el dinero, y el tiempo y el talento de las personas que han estado en esto durante los últimos 10 años casi, lo que permitió en 2020, inversiones adicionales además de eso, lo que es sólo una fracción de las inversiones totales que se destinaron a hacer posible esta empresa. Y creo que los suizos, doy mucho crédito por su papel en esas primeras inversiones para hacer todo esto para hacer 2020 posible para Moderna.

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Oncólogo por formación, Zaks fue anteriormente jefe de Oncología Global en Sanofi y antes de eso, construyó el equipo de medicina traslacional oncológica en el grupo de investigación genética de GlaxoSmithKline.

Recibió su MD y PhD de la Universidad Ben Gurion del Negev de Israel, y luego llevó a cabo investigaciones postdoctorales en los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos, mientras completaba su formación clínica en medicina interna en el Hospital Universitario de Temple. También es profesor asociado de medicina en la Universidad de Pensilvania.

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